Pela sua localização em zona fronteira, a evolução histórica de Castelo de Mendo está profundamente ligada à vocação militar de defesa e consolidação do território nacional. Supõe-se que a estrutura urbana do aglomerado date dos primeiros tempos da Monarquia.
Crê-se que terá sido um castro neolítico, sobre o qual os romanos assentaram um oppidum, com três ordens de muralhas, importante na ocupação militar e administrativa. Por ali passavam também as vias romanas de ligação a Almeida e à Guarda.
Com as invasões dos bárbaros e, mais tarde, dos muçulmanos, Castelo Mendo caiu em ruínas. E assim D. Sancho I a terá encontrado, tendo ordenado a reedificação do seu castelo e concedendo-lhe foral em 1186, com muitos privilégios. D. Sancho II mandou reforçar e ampliar muralhas, concedendo-lhe novo foral em 1239.
D. Dinis, em 1285, remodelou o Castelo e ampliou de novo a cerca das muralhas; deu-lhe também Carta de Feira, a 18 de Dezembro de 1281, criando assim, talvez, a primeira feira portuguesa, para o que foram concedidos muitos privilégios.
Em 1295 D. Dinis deu de novo foral a Castelo Mendo, ampliando os privilégios já concedidos, e nomeou como Alcaide D. Mendo Mendes, na origem do seu topónimo. D. Fernando manda de novo restaurar as muralhas, já no último quartel do séc. XIV.

Esta fortificação desempenhou um papel de assinalada importância durante a época medieval (sempre que os conflitos com Castela ameaçavam a integridade do território nacional) e também no séc. XIX (Invasões Francesas e lutas liberais). Com D. Maria I foi criada, em 1782, a primeira escola oficial. Castelo Mendo foi sede de concelho até 1855, tendo passado então a integrar o concelho do Sabugal; mais tarde, em 1870, passou a pertencer ao concelho de Almeida.